Lorántffy Zsuzsanna Ónodon született 1600 körül Lorántffy Mihály és zeleméri Kamarás Borbála gyermekeként. A kislány kilencévesen veszítette el édesanyját, és öt évvel később apja is meghalt. A család központi birtoka Sárospatak volt, itt nevelkedett a fiatal lány is, majd tizenhat évesen az akkor huszonhárom éves borsodi főispán Rákóczi György felesége lett, akivel 32 évig éltek kiegyensúlyozott házasságban.
Élete, színes egyénisége révén talán ő a legismertebb az erdélyi fejedelemasszonyok közül. A korabeli feljegyzések szerint Zsuzsanna értelmes, nyugodt természetű volt. Házasságát a harmonikus szeretet, egymás megbecsülése és segítése, igazi szövetségesi kapcsolat jellemezte, amelyet mélyen áthatott a református vallásosság. A kapcsolatból négy fiúgyermek született, de csak kettő, György és Zsigmond érte meg a felnőtt kort, bár 30 éves korában már Zsigmond is meghalt.
1630-ban I. Rákóczi Györgyöt Erdély fejedelmévé választották, és a következő évben a család Erdélybe költözött, de a birtokközpont továbbra is Sárospatak maradt; a fejedelemasszony ezután is sokat időzött Sárospatakon. Férje oldalán tevékenyen részt vett a családi birtokok kormányzásában, majd a Habsburg-ellenes hadjáratok idején a katonafogadásokban és csapatszervezésekben is. Kitűnő gazda és kertész volt, nagy pártfogója a kálvinista egyházi és iskolai intézményeknek. A pataki kollégium sorsa különösen szívügye volt.
Férje halála után, 1648-ban fiával, Zsigmonddal együtt Erdélyből Sárospatakra költözött, erre az időre esik a kollégium virágkora. Hazai és külföldi neves professzorokat (például 1650-ben Comeniust) hívott meg a kollégiumba, amelyet a református egyházi és pedagógiai megújulási törekvések központjává épített ki.
A fejedelemasszony személyiségét a maga korában kimagasló szellemi nyitottság, igényesség jellemezte, amely általában véve nem volt a korabeli hölgyek sajátja. Másik meghatározó vonása a méltóság volt. A szó lehető legtágabb értelmében, nemcsak a férje melletti fejedelmi méltóságot értve ezen, hanem az élet minden területén viselkedésében, tevékenykedésében, megnyilatkozásaiban. Karakterében, cselekedeteiben talán máig ez a lelki nagyság a legmegragadóbb személyiségvonás. Ebben a szellemben örökítette meg pályáját életrajzi regényében Szentmihályiné Szabó Mária (Lorántffy Zsuzsanna, 1938, 1981).
Lorántffy Zsuzsanna 1660. április 18-án hunyt el. Hamvai a pataki Vártemplom kriptájában nyugszanak, az Iskolakertben szobor őrzi emlékét.